Esta parroquia tuvo su primera iglesia, levantada en la segunda década del siglo XVI, en el solar que hoy ocupa el convento de Santa Clara. Pero, como ese primer edificio no respondía a la grandiosidad de un templo con la significativa advocación de Santiago, el obispo Villalán decidió, hacia 1550, la construcción del edificio actual. Se le asigno también un nuevo emplazamiento, más estratégico, en la llamada calle de las Lencerías, o de las Tiendas, que era el extremo oriental de una de las arterias principales de la ciudad con salida por la formidable puerta de Purchena, aprovechando para ello la ermita de Santa Lucía que estaba situada en las inmediaciones.
Tradicionalmente se ha atribuido al arquitecto y escultor Juan de Orea, pero por los datos documentales que se conocen, este artífice vino de Granada en 1552, donde trabajaba en el palacio de Carlos V en la Alhambra, para encargarse de la edificación de la torre de la iglesia de Santiago, a lo que se añadió después la labra de sus portadas. Cabe pensar, por tanto, que la construcción estaba ya adelantada a la llegada de Orea, y que lo ya ejecutado se debe a alguno de los miembros del taller de cantería de la catedral, como queda de manifiesto en el lenguaje artístico del interior del templo. Los trabajos de construcción concluyeron en 1559, muerto ya, por tanto, el obispo promotor de la obra.
El edificio combina elementos góticos, renacentistas y mudéjares, levantando sus partes nobles a base de sillería, y con aparejo mixto de rafas y cintas de ladrillo y cajones de mampostería las menos visibles. Constituye una estructura mudéjar con un sola nave, articulada mediante contrafuertes interiores, ornados con medias columnas corintias, que apean arcos diafragma, sobre cuyo trasdós descansa una armadura de madera a doble vertiente.
